Tiến sĩ Yoshinori Ohsumi – Người được nhận giải thưởng Nobel Y học năm nay đã khám phá và làm sáng tỏ các cơ chế tự thực, một quá trình cơ bản để giáng hóa và tái chế các thành phần của tế bào.

Tự thực (autophagy) bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp auto – nghĩa là “tự”, và phagein – nghĩa là “ăn”. Như vậy, autophagy có nghĩa là “tự ăn”. Khái niệm này xuất hiện từ những năm 1960, khi các nhà nghiên cứu đầu tiên quan sát thấy tế bào có thể tự tiêu hủy các chất chứa của mình bằng cách bao bọc nó trong màng, tạo thành những túi được vận chuyển đến một khoang tái chế, gọi là tiêu thể (lysosome) để giáng hóa. Khó khăn trong việc nghiên cứu khiến hiện tượng này rất ít được biết đến cho đến khi, nhờ một loạt các thí nghiệm xuất sắc vào đầu những năm 1990, Yoshinori Ohsumi đã sử dụng nấm men bánh mì để xác định những gen thiết yếu cho tự thực. Sau đó ông đã làm sáng tỏ các cơ chế của tự thực ở nấm men và chứng tỏ rằng cỗ máy tinh vi tương tự cũng được sử dụng trong các tế bào của người.

Những khám phá của Ohsumi đã mang đến một mô hình mới trong hiểu biết của chúng ta về cách thức các tế bào tái chế các chất chứa của mình. Các phát hiện của ông đã mở đường cho việc tìm hiểu về tầm quan trọng cơ bản của tự thực trong nhiều quá trình sinh lý, chẳng hạn như trong việc thích ứng với đói hoặc đáp ứng với nhiễm trùng. Đột biến ở các gen tự thực có thể gây ra bệnh, và quá trình tự thực bào tham gia trong nhiều bệnh lý bao gồm cả ung thư và bệnh thần kinh.

Giáng hóa (phân giải, dọn rác) – chức năng trung tâm trong tất cả các tế bào sống

Vào giữa những năm 1950 các nhà khoa học đã quan sát thấy một khoang tế bào mới rất đặc biệt, được gọi là bào quan, có chứa những enzym tiêu hóa protein, carbohydrat và chất béo. Khoang đặc biệt này được gọi là lysosome (tiêu thể) và có chức năng như một trạm tiêu hủy các thành phần tế bào. Nhà khoa học Bỉ Christian de Duve đã được nhận giải Nobel Sinh lý học và Y học năm 1974 cho khám phá ra lysosome. Các quan sát mới vào những năm 1960 cho thấy một lượng lớn các chất chứa trong tế bào, và thậm chí toàn bộ bào quan, có thể đôi khi được tìm thấy trong lysosome. Do đó, tế bào có vẻ có một chiến lược để cung cấp lượng hàng hóa lớn cho lysosome. Phân tích sinh hóa và vi thể sâu hơn đã tiết lộ một kiểu túi vận chuyển hàng hóa mới của tế bào đến các lysosome để tiêu hủy (Hình 1). Christian de Duve, nhà khoa học đứng sau khám phá về lysosome, đã dùng thuật ngữ autophagy (tự thực) để mô tả quá trình này. Những túi mới này được đặt tên là autophagosome (thể tự thực).

Các tế bào của chúng ta có những khoang chuyên dụng khác nhau. Lysosome tạo thành một khoang như vậy và chứa những enzym tiêu hóa các chất chứa trong tế bào. Một loại túi mới gọi là autophagosome đã được quan sát thấy trong các tế bào. Khi autophagosome hình thành, nó “nuốt” các chất chứa trong tế bào, chẳng hạn như protein và các bào quan bị tổn thương. Cuối cùng, nó hòa nhập với lysosome, nơi mà những chất chứa này được giáng hóa thành những thành phần nhỏ hơn. Quá trình này cung cấp cho tế bào các chất dinh dưỡng và những “viên gạch” để xây mới.

Trong những năm 1970 và 1980 các nhà nghiên cứu đã tập trung vào việc làm sáng tỏ một hệ thống khác được sử dụng để tiêu huỷ protein, gọi là “proteasome”. Trong lĩnh vực nghiên cứu này, Aaron Ciechanover, Avram Hershko và Irwin Rose đã được nhận giải Nobel Hóa học năm 2004 cho “khám phá về sự giáng hóa protein qua trung gian ubiquitin “. Proteasome tiêu hủy lần lượt từng protein một cách rất hiệu quả, nhưng cơ chế này không giải thích được làm thế nào mà các tế bào tống đi được những phức hợp protein lớn và các bào quan hư hỏng. Quá trình tự thực bào có phải là câu trả lời không? và nếu có thì cơ chế là gì?

Thí nghiệm đột phá

Yoshinori Ohsumi đã tham gia trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác nhau, nhưng khi bắt đầu phòng thí nghiệm riêng vào năm 1988, ông tập trung nỗ lực vào sự giáng hóa protein trong không bào (vacuole), một bào quan tương ứng với lysosome trong tế bào của người. Các tế bào nấm men tương đối dễ nghiên cứu và do đó chúng thường được sử dụng như một mô hình cho các tế bào của người. Chúng đặc biệt hữu ích cho việc xác định các gen quan trọng trong những chu trình tế bào phức tạp.

Nhưng Ohsumi phải đối mặt với một thách thức lớn; tế bào nấm men nhỏ và không dễ phân biệt các cấu trúc bên trong của chúng dưới kính hiển vi, và do đó ông không chắc liệu tự thực bào thậm chí có tồn tại ở vi sinh vật này hay không.

Ohsumi lý luận rằng nếu ông có thể phá vỡ quá trình giáng hoá trong không bào, trong khi quá trình tự thực bào vẫn hoạt động, thì các autophagosome sẽ tích lũy trong không bào và trở thành nhìn thấy được dưới kính hiển vi. Vì thế, ông nuôi cấy nấm men đột biến thiếu các enzyme phân hủy không bào và đồng thời kích thích quá trình tự thực bằng cách bỏ đói tế bào.

Các kết quả thật ấn tượng! Trong vòng vài giờ, các không bào đã đầy ắp những túi nhỏ không bị tiêu hủy (Hình 2). Các túi này là những autophagosome và thí nghiệm của Ohsumi chứng minh rằng hiện tượng tự thực tồn tại trong tế bào nấm men. Nhưng quan trọng hơn, giờ đây ông đã có một phương pháp để xác định và mô tả các gen chủ chốt tham gia vào quá trình này. Đây là bước đột phá lớn và Ohsumi đã công bố kết quả vào năm 1992

Trong nấm men (hình bên trái) một khoang lớn gọi là không bào tương ứng với lysosome trong tế bào động vật có vú. Ohsumi tạo ra nấm men thiếu các enzym tiêu hủy không bào. Khi các tế bào nấm men bị bỏ đói, các autophagosome nhanh chóng tích lũy trong không bào (hình giữa). Thí nghiệm của ông đã chứng minh rằng hiện tượng tự thực tồn tại trong nấm men. Bước tiếp theo, Ohsumi nghiên cứu hàng ngàn đột biến nấm men (bên phải) và xác định được 15 genthiết yếu cho autophagy.

Phát hiện các gen tự thực

Ohsumi đã lợi dụng các chủng nấm men biến đổi của mình, trong đó các autophagosome tích tụ khi tế bào bị đói. Sự tích tụ này sẽ không xảy ra nếu những gen quan trọng cho tự thực bị bất hoạt. Ohsumi cho tế bào nấm men tiếp xúc một hóa chất gây đột biến ngẫu nhiên ở nhiều gen, và sau đó ông gây autophagy. Chiến lược này đã có hiệu quả! Trong vòng một năm sau khi khám phá hiện tượng tự thực trong nấm men, Ohsumi đã xác định được những gen đầu tiên cần thiết cho tự thực.

Trong loạt nghiên cứu xuất sắc tiếp đó, các protein được mã hóa bởi những gen này được xác định đặc điểm chức năng. Kết quả cho thấy quá trình tự thực được điều khiển bởi một dòng thác các protein và phức hợp protein, mỗi thứ điều khiển một giai đoạn riêng trong khởi đầu và hình thành autophagosome (Hình 3).

Ohsumi đã nghiên cứu chức năng của protein được mã hóa bởi các gen autophagy chủ chốt. Ông đã mô tả tín hiệu stress khởi đầu autophagy như thế nào và cơ chế mà các protein và phức hợp protein thúc đẩy những giai đoạn khác nhau của sự hình thành autophagosome.

Tự thực – cơ chế thiết yếu trong tế bào của chúng ta

Sau khi phát hiện bộ máy tự thực trong nâm men, vẫn còn một câu hỏi quan trọng. Liệu có một cơ chế tương ứng để kiểm soát quá trình này trong các sinh vật khác hay không? Chẳng bao lâu người ta đã thấy rõ ràng là những cơ chế hầu như giống hệt cũng đang hoạt động trong các tế bào của chúng ta. Hiện đã có những công cụ cần thiết để nghiên cứu về tầm quan trọng của tự thực ở người.

Nhờ Ohsumi và những người khác tiếp bước ông, giờ đây chúng ta biết rằng tự thực kiểm soát những chức năng sinh lý quan trọng trong đó các thành phần tế bào cần được giáng hóa và tái chế. Tự thực có thể nhanh chóng cung cấp nhiên liệu dùng làm năng lượng và tạo nên những “viên gạch” để xây mới các thành phần tế bào, và do đó thiết yếu cho đáp ứng của tế bào với đói và các loại stress khác. Sau nhiễm trùng, tự thực có thể loại bỏ vi khuẩn và vi rút xâm nhập tế bào. Tự thực góp phần vào sự phát triển của phôi và biệt hóa tế bào. Các tế bào cũng sử dụng tự thực để loại bỏ protein và các bào quan bị hư hỏng, một cơ chế kiểm soát chất lượng cực kì quan trọng để đối phó với những hậu quả tiêu cực của quá trình lão hóa.

Tự thực bị gián đoạn có liên quan đến bệnh Parkinson, tiểu đường týp 2 và các rối loạn khác xuất hiện ở người già. Đột biến ở gen tự thực có thể gây bệnh di truyền. Rối loạn trong bộ máy tự thực cũng có liên quan đến ung thư. Các nghiên cứu tích cực hiện đang tiếp tục phát triển những thuốc có thể nhắm vào tự thực trong các bệnh khác nhau.

Autophagy đã được biết đến từ hơn 50 năm nhưng tầm quan trọng cơ bản của nó trong sinh lý học và y học mới chỉ được công nhận sau nghiên cứu của Yoshinori Ohsumi trong những năm 1990. Với những khám phá của mình, ông được nhận giải thưởng Nobel năm nay về sinh lý học về y học.

Yoshinori Ohsumi sinh năm 1945 tại Fukuoka, Nhật Bản. Ông nhận bằng tiến sĩ ở trường Đại học Tokyo năm 1974. Sau ba năm làm việc tại Đại học Rockefeller, New York, Mỹ, ông trở lại Đại học Tokyo, nơi ông thành lập nhóm nghiên cứu vào năm 1988. Từ năm 2009 ông là giáo sư tại Viện Công nghệ Tokyo.

Nguồn: Báo Dân Trí hoặc Bệnh viện Nhi đồng Thành phố.

………………..

Giải Nobel y sinh học 2016:
PHẢNG PHẤT Ý NIỆM “VÔ THƯỜNG”
GS TS. Nguyễn Văn Tuấn

Phát hiện về cơ chế tự thực của GS. Yoshinori Oshumi không chỉ có ý nghĩa khoa học, mà còn phảng phất triết lí Phật. Quá trình tái sinh của tế bào là một khía cạnh của ý niệm vô thường.

Năm nay, giải Nobel y sinh học (trị giá gần 940,000 USD) được trao cho một nhà khoa học Nhật: Giáo sư Yoshinori Oshumi. Ông hiện là giáo sư của Học Viện Công nghệ Tokyo (Tokyo Institute of Technology). Ông là người Nhật thứ 4 được trao giải Nobel y sinh học, và người Nhật thứ 25 được trao giải Nobel.

Năm ngoái giải Nobel được trao cho bà Đồ U U về những công trình liên quan đến nghiên cứu lâm sàng (bệnh sốt rét), nhưng năm nay thì giải được trao cho một nhà nghiên cứu cơ bản. Điểm đặc biệt năm nay là giải chỉ trao cho 1 người. Trong thời đại Khoa học Lớn với nhiều hợp tác nghiên cứu, giải Nobel thường được trao cho một nhóm người, và số giải được trao cho 1 người càng ngày càng hiếm. Nhưng giải thưởng cho Giáo sư Oshumi được cộng đồng khoa học đánh giá là hoàn toàn xứng đáng, vì công trình của ông giúp cho chúng ta hiểu biết nhiều hơn về cơ thể mình, và mở ra một cánh cửa mới cho y học tương lai.

Giải thưởng năm nay ghi nhận khám phá liên quan đến cơ chế sinh tử của tế bào, được đặt tên tiếng Anh là macroautophagy, nhưng thường thì gọi tắt làautophagy. Thuật ngữ autophagy xuất phát từ tiếng Hi Lạp, có nghĩa là “tự ăn”, nhưng có lẽ dịch sang tiếng Việt là “tự thực“. Thật ra, nghĩa đúng và đầy đủ là quá trình tế bào tái sinh.

Tự thực

Để hiểu khái niệm tế báo tái sinh hay tự thực, có lẽ chúng ta bắt đầu với protein. Protein là một thành tố rất ư quan trọng cho sự tăng trưởng và duy trì cơ thể con người. Mỗi ngày, cơ thể chúng ta cần khoảng 0.8 g trên 1 kg trọng lượng cơ thể. Một người đàn ông trung bình nặng 75 kg, thì lượng protein tôi cần là khoảng 0.8 x 75 = 60 g. Cố nhiên, đây là cách ước tính cực kì đơn giản, chứ trong thực tế thì phức tạp hơn, do lượng protein còn tuỳ thuộc vào nhiều yếu tố khác. Nói chung, cơ thể chúng ta cần khoảng 60 đến 80 g protein mỗi ngày.

Nhưng mỗi ngày, để duy trì sức khoẻ bình thường, cơ thể chúng ta phải đào thải một lượng protein bị hư hỏng, và thay thế chúng bằng protein mới. Tính chung, mỗi ngày cơ thể chúng ta cũng cần phải thay thế khoảng 200 đến 300 g protein. Nhưng trong khi chúng ta chỉ thu nạp chỉ khoảng 60-80 g, và hơn phân nửa là bị thải ra, vậy thì lấy đâu để thay thế? Đó là “bí mật” của cơ thể. Giáo sư Yoshinori Oshumi tìm ra được cơ chế thay thế đó. Hoá ra, các tế bào và protein trong chúng ta có khả năng tái sinh (recycling). Nói cách khác, trong điều kiện thiếu thốn, các protein tự chúng tái sinh để đáp ứng đủ khối lượng protein mà cơ thể cần thiết. Cơ chế tái sinh này được đặt tên là autophagy. Ý nghĩa “tự thực” được hiểu từ cơ chế đó.

Phảng phất triết lí Phật

Khái niệm sinh – diệt của tế bào rất gần với ý niệm “vô thường” trong Phật giáo. Kinh Tứ Thập Nhị Chương có thuật một câu chuyện, mà theo đó Đức Thế Tôn hỏi các tỳ kheo rằng con người sống bao lâu. Người thì trả lời là 100 năm, người cho rằng 70 năm, người lại nói vài tháng. Chỉ có một tỳ kheo nói rằng mạng người sống chỉ có một hơi thở! Đức Thế Tôn khen vị tỳ kheo đã hiểu đúng về định luật vô thường của sự sống. Định luật vô thường ở đây có thể hiểu là chu trình thành – trụ – hoại – không. Chu trình này diễn ra liên tục trong cơ thể chúng ta.

Thật vậy, trong thực tế sinh học, tất cả chúng ta sống và chết trong một giây, và qui trình sinh – diệt này diễn ra một cách liên tục, cho đến ngày chúng ta giã từ trần thế. Một ví dụ tiêu biểu là trong xương chúng ta, có hai loại tế bào lúc nào cũng làm việc song hành với nhau, một loại tế bào chuyên đục xương cũ (gọi là tế bào huỷ xương), và sau đó một loại tế bào khác lấp vào đó những xương mới (tế bào tạo xương). Qui trình huỷ diệt và sinh mới này diễn ra liên tục. Do đó, cứ mỗi 10 năm chúng ta có một bộ xương mới hoàn toàn. Trường hợp tiêu biểu về chu trình huỷ – sinh của xương cũng có thể dùng để giải thích chu trình của tất cả các tế bào khác trong cơ thể con người.

Do đó, nói rằng chúng ta chết và sống trong từng giây không phải là một ví von, một mĩ từ tôn giáo, mà là một thực tế sinh học. Phát hiện của Giáo sư Yoshinori Oshumi tuy không mới nhưng giải thích được cái cơ chế của định luật vô thường qua phương pháp khoa học hiện đại.

Ý nghĩa của tự thực

Hiện nay, lĩnh vực nghiên cứu về tự thực vẫn còn trong giai đoạn sơ khai, và thành quả thực tế còn rất hạn chế. Phát hiện của Gs Oshumi không (và chưa) dẫn đến một phương pháp điều trị. Tuy nhiên, khái niệm tự thực được sự quan tâm của rất nhiều chuyên khoa. Rất nhiều labo trên thế giới đang theo đuổi nghiên cứu về tự thực cho các bệnh lí phổ biến, và cả vấn đề kháng thuốc. Chẳng hạn như có vài nghiên cứu cho thấy cơ chế tự thực giải thích tại sao một số bệnh nhân ung thư và một số bệnh nhân lao phổi kháng thuốc. Một vài thử nghiệm gần đây cho thấy can thiệp vào cơ chế tự thực có thể giảm tình trạng kháng thuốc, và qua đó nâng cao hiệu của của thuốc. Nhưng hãy còn quá sớm để có một thuốc mới cho việc điều trị các bệnh lí phức tạp.

Phát hiện về chu trình tái sinh của tế bào và protein chỉ giúp chúng ta hiểu hơn về cơ chế bệnh lí, về sự tồn tại của chính chúng ta. Chẳng hạn như chúng ta hiểu tại sao trong thời kì đói khát, cơ thể có thể duy trì sự sống một thời gian khá lâu. Chúng ta cũng có thể giải thích tại sao chúng ta “lão hoá”, mất xương, bị ung thư, bị tiểu đường, v.v.  Cơ chế autophagy cũng giải thích tại sao cơ thể chúng ta có thể tự sửa chữa những tổn hại như lành xương sau gãy xương chẳng hạn.

Yoshinori Oshumi và những lời khuyên

Ông sinh năm 1945, tức năm nay đã 71 tuổi. Đây cũng là tuổi trung bình của “chủ nhân” giải Nobel y sinh học. Tôi thấy cuộc đời và sự nghiệp của ông là một bài học về sự kiên trì theo đuổi mục tiêu.

Nhìn chung, ông không có một sự nghiệp sáng chói như các nhà khoa học phương Tây. Ông tốt nghiệp cử nhân năm 1967 (ĐH Tokyo), tiến sĩ năm 1972 (ĐH Tokyo), làm nghiên cứu sinh hậu tiến sĩ tại Rockefeller từ 1974-1977. Rockefeller là một trong những trường có nhiều giải Nobel. Nói chung, bước đầu sự nghiệp của ông — nói theo ngôn ngữ giới khoa học — là những “right addresses” (địa chỉ đúng).

Năm 1977 ông quay về Nhật, nhưng mấy năm đầu không có công trình nổi trội. Thoạt đầu, ông chỉ làm “Research Associate” (cao hơn phụ tá nghiên cứu một chút) ở ĐH Tokyo cho đến năm 1986. Mãi đến năm 1988, tức 11 năm sau tốt nghiệp tiến sĩ, ông mới có labo riêng. Và, lúc có lab riêng, ông cũng chỉ giữ chức giảng viên mà thôi. Từ năm 1988 (năm đầu tiên công bố công trình autophagy) ông mới được bổ nhiệm Associate Professor (Phó giáo sư), và ông ở chức vụ này gần 10 năm trời! Nhưng đó là thời gian ông củng cố thực lực để làm dự án lớn. Ông cho biết lúc đó, chẳng ai trong giới khoa học quan tâm đến ý tưởng tự thực cả, nhưng ông không bỏ cuộc.

Đến năm 1996, ông chuyển sang Viện Sinh học Cơ bản, và được thăng chức Full Professor. Nói cách khác, phải tốn 20 năm trời sau tiến sĩ, ông mới đạt được chức vụ quan trọng, và đó là một thời gian hơi dài. Nhưng lúc đó, ông đã chuyển sang nghiên cứu trên người, và sự nghiệp bắt đầu khởi sắc. Ông được xem là một trong những nhà khoa học có nhiều trích dẫn (highly cited scientist), top 0.1% trong y học.

Tuy nhiên, những nghiên cứu của ông chỉ được “công nhận” từ 2005 trở đi. Lúc đó, vì có nhiều người theo đuổi autophagy mà ông dẫn đầu, nên ông có một cộng đồng đồng nghiệp, và họ đề cử ông những giải thưởng cao quí. Mãi đến 2006 ông mới được một giải thường hạng trung của Nhật. Không như các nhà khoa học khác (trước khi được trao giải Nobel họ thường được giải Lasker), ông Oshumi không có giải đó. Thật ra, giải Nobel là giải danh giá mà ông có được lần đầu!

Với một sự nghiệp như thế Gs Yoshinori Oshumi là người có thể đưa ra những lời khuyên cho giới trẻ. Ông nói rằng sau một thời gian loay hoay với hướng đi của người khác mà không thành công, ông nhận ra là ông phải có hướng đi riêng. Ông nói tôi muốn làm cái gì đó khác với người khác, và tôi nghĩ quá trình sinh huỷ sẽ là một chủ đề thú vị. Làm theo người khác chỉ để học nghề thì rất tốt, nhưng sau khi học nghề thì phải có một hướng đi cho riêng mình. Đó là bài học về hành trình và sự nghiệp của ông.

Gs Yoshinori Oshumi đã mở một cánh cửa cho khoa học, hay nói theo ngôn ngữ khoa học, ông đã tạo ra một trường phái mới. Ông nói với giới khoa học trẻ rằng không phải ai cũng có thể thành công trong khoa học, nhưng điều quan trọng là chúng ta phải đối diện với thách thức trong nghiên cứu. Thiết nghĩ câu nói này cũng rất thời sự tính cho các bạn đang theo đuổi sự nghiệp nghiên cứu khoa học.

Phát hiện về cơ chế tự thực của Gs Yoshinori Oshumi không chỉ có ý nghĩa khoa học, mà còn phảng phất triết lí Phật. Quá trình tái sinh của tế bào là một khía cạnh của ý niệm vô thường. Thật ra, rất nhiều những gì mà giới khoa học ngày nay gọi là “khám phá” hay “phát hiện” thực chất chỉ là minh hoạ và giải thích những ý niệm đã được Phật phát biểu cách đây hơn 2500 năm. Nhưng cái đẹp của khoa học hiện đại là những phương pháp tinh vi và chính xác có thể giúp chúng ta xác minh và hiểu tốt hơn những ý tưởng cổ điển mà các bậc hiền triết ngày xưa nghĩ đến.

Những bài học từ sự nghiệp của Gs Yoshinori Oshumi

GS TS. Nguyễn Văn Tuấn từ Austalia.